Case-Report CFS/ME deutsche Übersetzung

Klinische Remission nach therapeutischer Apherese bei einer Patientin mit lang anhaltender myalgischer Enzephalomyelitis/Chronisches Müdigkeitssyndrom (ME/CFS): Ein Fallbericht

Harald Burgard, Zentrum für Toxopherese®, Privatpraxis, Wadgassen, Deutschland

Korrespondenz: Harald Burgard, Zentrum für Toxopherese®, Privatärztliche Praxis, Provinzialstr. 59, Wadgassen, 66787, Deutschland, Tel +49 6834 7820490, E-Mail info@drburgard.de

https://doi.org/10.2147/IMCRJ.S476044

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39660109

Zusammenfassung: Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Erschöpfungssyndrom (ME/CFS) ist eine schwächende multifaktorielle Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch Erschöpfung, die länger als sechs Monate anhält, Unwohlsein nach Anstrengung, kognitive Beeinträchtigungen und eine Reihe von systemischen Symptomen. Bislang gibt es keine anerkannten kausalen Behandlungsmethoden; die therapeutischen Optionen umfassen verschiedene Ansätze wie die Linderung der Symptome und die Förderung der Energieeinsparung. In dieser Studie berichten wir über den Fall einer 49-jährigen Frau, die sich in unserem Zentrum vorstellte und seit mehr als 15 Jahren an ME/CFS litt, gekennzeichnet durch einen starken Energieverlust und neurologische und systemische Symptome. Vorherige Therapien blieben erfolglos. Daher beschlossen wir, eine Doppelfiltrationsapherese durchzuführen. Nach einer umfassenden Laboruntersuchung einschließlich der Untersuchung auf persistierende Virusinfektionen, wurde die Patientin achtmal innerhalb von 2 Jahren mit der Doppelfiltrationsapherese behandelt, was zu einer bemerkenswerten anhaltenden klinischen Remission und einer deutlichen Verbesserung ihrer Lebensqualität führte. Wir kommen daher zu dem Schluss, dass die Doppelfiltrationsapherese ein wirksames therapeutisches Mittel für die Behandlung von ME/CFS sein könnte.

Schlüsselwörter: ME/CFS, Doppelfiltrationsapherese, Autoantikörper

Einleitung

Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Erschöpfungssyndrom (ME/CFS) ist eine komplexe multifaktorielle Erkrankung, die Millionen von Menschen aller Altersgruppen weltweit betrifft. Diese Krankheit läuft bei Erwachsenen in der Regel lebenslang. Die Prävalenz von ME/CFS ist schwer zu messen und es gibt keine spezifischen physischen diagnostischen Anzeichen oder Biomarker. Die Krankheit wird oft nicht erkannt und Patienten, die daran leiden, bleiben undiagnostiziert. 1

Man schätzt, dass die Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung zwischen 0,1 und 0,7 % liegt, wobei 2/3 der Fälle Frauen sind. 2,3 Viele Betroffene sind arbeitsunfähig, und ihre Lebensqualität ist stark beeinträchtigt. 4 Die Ätiologie von ME/CFS ist nach wie vor unklar. Immer mehr Hinweise deuten auf ein komplexes Zusammenspiel zwischen genetischer Veranlagung, Immundysregulation, Virusinfektionen und Umweltfaktoren hin. 5-7 Infektiöse Mononukleose, verursacht durch das Epstein-Barr-Virus (EBV), wurde immer wieder mit ME/CFS in Verbindung gebracht. 8,9 Bis heute gibt es keine kausale Behandlung für diese Krankheit. Frühere Studien haben erhöhte Autoantikörper gegen β2-adrenerge Rezeptoren (ADRB2) und muscarinische Acetylcholinrezeptoren 3 und 4 bei einer Untergruppe von ME/CFS-Patienten festgestellt. 10-12 Außerdem traten bei Patienten mit hohen Antikörpertitern gegen ADRB2 häufiger antinukleäre Antikörper (ANA) auf. 10 Eine andere Studie mit 468 CFS-Patienten berichtete, dass 25 % der Patienten erniedrigte Serumspiegel von Immunglobulinen, hauptsächlich der Unterklasse IgG3, aufwiesen, während erhöhte Immunglobulinspiegel mit einem Überschuss an IgM und vor allem IgG2 bei weiteren 25 % festgestellt wurden. 10

Die Doppelfiltrationsapherese (Toxopherese®) ist eine gut verträgliche medizinische Anwendung auf der Basis extrakorporaler Filtration, die effizient pathogene und überschüssige Komponenten wie Immunkomplexe und spezifische Toxine aus dem Blutplasma des Patienten entfernt. Die therapeutische Apherese wurde als eine Behandlungsoption für ME/CFS vorgeschlagen. 12-14 Wir stellen einen Fall von schwerer ME/CFS, der erfolgreich mit Doppelfiltrationsapherese behandelt wurde und eine vollständige klinische Remission erreichte.

Präsentation des Falles

Beschreibung der Patientin und Krankengeschichte

Die 49-jährige Patientin stellte sich in unserer Praxis vor und litt seit mehr als 15 Jahren an einem schweren Müdigkeits-/Erschöpfungssyndrom, kombiniert mit einem stark gestörten Energiestoffwechsel, einer tiefen Depression und einem Unwohlsein nach der Anstrengung, was ihre Lebensqualität erheblich beeinträchtigte. Sie litt auch unter Schlaflosigkeit und brauchte mehrere Stunden, um morgens aufzustehen; sie arbeitete zwar noch, war aber danach geistig und körperlich erschöpft. Sie hatte eine unerklärliche Gewichtszunahme und Schwellungen an Händen, Füßen und Hals und zeigte zusätzlich neurologische Störungen unklarer Ätiologie, wie Zittern der Hände und Füße. Alltägliche Aufgaben wie das Öffnen einer Flasche oder das Heben/Bewegen von Gegenständen waren nur noch sehr eingeschränkt möglich. Sie litt fast täglich unter wiederkehrendem Schwindel und Kopfschmerzen, verbunden mit stechenden Schmerzen in der Kopfhaut und diffusem Haarausfall. Die Diagnose für ME/CFS wurde auch auf der Grundlage der kanadischen Konsensuskriterien gestellt, die ausreichend erfüllt waren.

Bei der Aufnahme wies die Patientin Ausschläge an den dorsalen Bereichen beider Unterschenkel auf. Bei ihr wurde 8 Jahre zuvor eine Hypothyreose in Verbindung mit kalten Knoten diagnostiziert und sie wurde seitdem mit L-Thyroxin behandelt. Im Jahr 2006 entwickelte sie infektiöse Mononukleose, von der sie sich nie vollständig erholte. Frühere Therapien blieben diesbezüglich erfolglos.

Zu den vor Beginn der Behandlung in unserer Praxis verabreichten Medikamenten gehörten L-Thyroxin, Melatonin, Alprazolam, Alpha-Liponsäure, Torasemid und Progesteron. Aufgrund ihres Berufs war sie seit mehr als 25 Jahren potenziell toxischen Substanzen ausgesetzt.

Ergebnisse der körperlichen Untersuchung und der Laboruntersuchung

Die erste körperliche Untersuchung ergab keine besonderen Befunde, abgesehen von einem starken Meteorismus im Bauchbereich. Eine umfassende Laboranalyse wurde vor Beginn der Behandlung durchgeführt und ergab eine chronische Entzündung mit leicht erhöhter Anzahl weißer Blutkörperchen (7,17/nl), Thrombozytose (423/nl), erhöhtem Malondialdehyd-modifiziertem (MDA)-LDL (42,2 U/l), neurotoxischer Beeinträchtigung mit stark erhöhten Autoimmunantikörpern gegen β2 adrenerge Rezeptoren (ADRB2) (16,6 U/mL), grenzwertige antinukleäre Antikörper (ANA) von 1:80, Zahnherde mit erhöhtem RANTES (90 ng/ml) und Leaky-Gut-Syndrom (Zonulin 47,5 ng/ml). Das eosinophile kationische Protein (ECP) war ebenfalls erhöht (23,5 µg/l). Überschüssiges Immunglobulin wurde für IgG (> 202 mg/l), IgA (> 187 mg/l) und IgM (362 mg/l) nachgewiesen. Der Lymphozyten-Transformationstest (LTT) zeigte eine erhöhte T-Lymphozyten-Aktivität, die spezifisch für Herpes simplex I und II ist, Cytomegalovirus, Varicella-Zoster, Staphylokokken und Chlamydia trachomatis.

Das Vorliegen anderer Autoimmunkrankheiten wurde untersucht, konnte aber ausgeschlossen werden. Die Laborergebnisse einschließlich der jeweiligen Referenzbereiche sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst (Tabelle 1).

Anwendung der Doppelfiltrationsapherese und Ergebnis

Als Behandlungsverfahren wurde die Doppelfiltrationsapherese (Toxopherese®) eingesetzt. Bei jeder Apherese wurde das Plasma von der zellreichen Fraktion abgetrennt und anschließend filtriert. Die Menge des zu filternden Plasmas wurde unter Berücksichtigung des Geschlechts, der Größe, des Körpergewichts und des Hämatokrits der Patientin berechnet. Als Antikoagulans wurde Heparin gegeben. Das filtrierte Plasma wurde schließlich wieder mit den übrigen Blutbestandteilen zusammengeführt, reinfundiert und das Eluat gesammelt. Danach musste kein Plasma/keine Ersatzflüssigkeit verabreicht werden.

Die Vitalparameter der Patientin wurden während des Verfahrens überwacht. Jede Behandlung dauerte durchschnittlich 1 Stunde und 30 Minuten. Während der Behandlungen traten keine Nebenwirkungen auf. Nach der extrakorporalen Apherese wurde das Aussehen des Eluats visuell beurteilt und fotografiert.

Die Patientin erhielt die erste Apherese, gefolgt von der zweiten zwei Tage später. Die dritte und vierte Behandlung folgten drei Monate später in der gleichen Häufigkeit wie die Behandlungen 1 und 2. Das Verfahren wurde gut vertragen, und die Patientin berichtete, dass die Schwellungen an Händen, Füßen, Hals und Augen einen Tag nach der ersten Apherese abnahmen.

Vor der dritten Behandlung gab die Patientin an, dass die Schüttelfrostanfälle nicht mehr auftraten und dass sich ihre depressive Stimmung und ihr Schwindelgefühl deutlich verbessert hatten. Auch die Schwierigkeiten beim Aufstehen haben sich deutlich verbessert, ebenso wie der Haarausfall. Familienangehörige bestätigten die Verbesserung der klinischen Symptome.

Die Laboranalyse des Eluats nach der ersten Doppelfiltrationsapherese zeigte erhöhte zirkulierende Immunkomplexe der Klasse C3d (Komplement Spaltprodukte; Wert 55,7 mg/l; Referenzbereich: < 29 mg/l). Die dritte Apherese ergab keine Veränderungen in der Menge der C3d-Immunkomplexe. Die Laboranalyse des Blutes zeigte jedoch, dass die Anzahl der weißen Blutkörperchen auf 6,88/nl gesunken, aber immer noch leicht erhöht waren, was auf eine chronische Entzündung hinweist (Referenzbereich: < 6.8/nl). Auch die Thrombozytenwerte waren erhöht. Zonulin, ein Marker für einen undichten Darm, sank von 47,5 ng/ml auf 37 ng/ml (Referenzbereich: < 25 ng/ml). Das eosinophile kationische Protein, ein Marker für Entzündungen und Allergien, sank ebenfalls von 23,5 µg/l auf 16,3 µg/l fast in den Normalbereich (< 16 µg/l). Die überschüssigen IgM Immunglobuline wurden auf den Normalbereich reduziert (< 1 mg/l; Referenzbereich: < 84 mg/l). Erhöhte IgA-Werte wurden stark reduziert (von > 187 mg/l auf 108 mg/l; Referenzbereich: < 25 mg/l). Die IgG-Werte blieben jedoch unverändert (> 202 mg/l).

Nach der 4. Doppelfiltrationsapherese stellte sich die Patientin erneut in unserer Praxis vor und bestätigte, dass die Schüttelfrostattacken vollständig verschwunden waren, ebenso wie Hirnnebel und Schwindel. Sie fühlte sich bei der Arbeit aktiver und konzentrierter. Schlaf und Kopfschmerzen besserten sich. Die depressiven Episoden verschwanden. Die Autoantikörper gegen ADRB2 sanken von 16,6 U/mL auf 10,2 U/mL (Referenzbereich: < 8 U/mL), während MDA-LDL in den Normalbereich (< 35 U/l) sank.

Die fünfte und sechste Behandlung wurden 6 Monate später mit gleichem Abstand wie zuvor durchgeführt. Laboruntersuchungen des Eluats ergaben, dass die zirkulierenden C3d-Immunkomplexe zum ersten Mal im Normalbereich (< 29 mg/l) lagen. Nach einer Pause von einem Jahr unterzog sich die Patientin der siebten und achten extrakorporalen Apherese. Als sie sich vor der siebten Behandlung in unserem Zentrum vorstellte, hatte sie immer noch keine klinischen Symptome mehr außer leichtem Haarausfall. Ihre Lebensqualität verbesserte sich deutlich und sie konnte ein normales Leben führen. Die Analyse des Eluats zeigte, dass die zirkulierenden C3d-Immunkomplexe noch im Normalbereich lagen (< 29 mg/l). Die Laboranalyse des Blutes zeigte, dass die Autoantikörper gegen ADRB2 weiter auf 9,9 U/mL gesunken sind (Referenzbereich: < 8 U/mL).

Nach jeder Behandlung wurde eine visuelle Bewertung des Eluats durchgeführt. Ein Vergleich der Eluate nach der ersten und achten Behandlung ergab, dass die Flüssigkeit heller war und weniger Schlieren aufwies (Abbildung 1). Nach der Durchführung vieler Apheresebehandlungen in unserem Zentrum haben wir eine starke Korrelation zwischen dem Aussehen des Eluats und dem klinischen Zustand/Laborbefund der Patienten festgestellt.

Das Eluat von chronisch kranken Patienten enthält im Allgemeinen sichtbare Präzipitate (Schlieren), die durch das Vorhandensein von überschüssigen Komplementfaktoren / Immunkomplexen (z. B. C1q oder C3d) entstehen können. Außerdem kann die Farbe dunkelgelb bis braun sein. Diese visuellen Anomalien nehmen im Verlauf mehrerer Apheresebehandlungen ab. In dem vorgestellten Fall spiegelten sich die Verbesserungen der klinischen Symptome und Laborbefunde auch in der visuellen Bestimmung des nach jeder Doppelfiltrationsapherese erhaltenen Eluats wider.

Diskussion

Wir berichten über den Fall einer erwachsenen Frau, die seit mehr als 15 Jahren an ME/CFS leidet und erfolgreich mit Doppelfiltrationsapherese behandelt wurde. Die Labormarker normalisierten sich nach der Behandlung. Anfänglich waren erhöhte Werte von Autoantikörper gegen ADRB2, Immunglobuline und antinukleäre Antikörper gemessen worden. Das Auftreten von erhöhten ß2-adrenergen Autoantikörpern bei einer Untergruppe von Patienten mit ME/CFS, die mit erhöhten IgG-Werten korrelieren, wurde bereits früher beschrieben, 10 und es wurde nachgewiesen, dass der Schweregrad der Müdigkeit mit Autoantikörpern gegen ADRB2 korreliert. 15 Andererseits wurde eine Verringerung dieser Antikörper mit einer klinischen Verbesserung in Verbindung gebracht; eine frühere Studie, die mit 10 Patienten mit ME/CFS durchgeführt wurde, zeigte bereits eine Wirksamkeit bei der Entfernung von Autoantikörpern gegen den ß2-Adrenorezeptor durch die Anwendung von fünf Zyklen der Immunadsorption (IA), einer anderen Art der therapeutischen Apherese auf der Basis von Adsorption. 12 In dieser Studie erfuhren 70 % der behandelten Patienten eine rasche Verbesserung der Symptome, wobei 3 dieser Patienten eine lang anhaltende Besserung über 6-12+ Monate erfuhren. In einer nachfolgenden Anpassungsstudie wurden fünf Patienten, die auf die erste IA-Behandlung angesprochen hatten, mit einem angepassten Behandlungsprotokoll erneut behandelt. 13

Das Ergebnis war, dass bei vier der fünf Patienten eine klinische Verbesserung über sechs bis zwölf Monate eintrat, was beweist, dass IA offenbar klinische Wirksamkeit bei der Behandlung von ME/CFS zu haben scheint.

In einer anderen Studie wurde eine Kohorte von 27 Patienten mit Long-Covid, einschließlich chronischem Müdigkeitssyndrom, zweimal mit therapeutischer Apherese behandelt. 14 Diese Studie zeigte, dass nach der Behandlung Autoantikörper gegen β1- und β2-Adrenorezeptoren und muskarinische M3- und M4-Acetylcholinrezeptoren reduziert wurden. Ein Rückgang der Autoantikörper gegen ADRB2 wurde im vorliegenden Fall ebenfalls beobachtet.

Darüber hinaus wies unsere Patientin erhöhte zirkulierende C3d-Immunkomplexe (Komplement-Spaltprodukt) im Eluat auf. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurden potenzielle Biomarker bei Patienten mit Long-Covid untersucht, die eine erhöhte Komplementaktivierung zeigten. 16 Es wurde angenommen, dass die Gewebeschädigung bei Long-Covid-Patienten auch durch Komplemente vermittelt werden kann und dass die Komplementaktivierung durch Antigen-Antikörper-Komplexe ausgelöst werden kann. Eine veränderte Komplementaktivierung kann zudem zur Entwicklung von neurodegenerativen Erkrankungen beitragen. 17 Das könnte auch bei ME/CFS eine Rolle spielen. Bei unserer Patientin war der Labormarker C3d, der die zirkulierenden Immunkomplexe kennzeichnet, zu Beginn der Behandlung erhöht, was darauf schließen lässt, dass das Komplementsystem so aktiviert wurde, dass die resultierenden Immunkomplexe nicht angemessen eliminiert werden konnten. Unter physiologischen Bedingungen werden Immunkomplexe vorübergehend gebildet, um fremde Antigene wie Viren oder andere Infektionserreger zu eliminieren. Wenn jedoch ihre Bildung die Aufnahmekapazität der Phagozyten übersteigt, nehmen diese Komplexe zu und können zu Gewebeschäden und einer weiteren Aktivierung des Komplementsystems führen. Verschiedene Auslöser können das Komplementsystem aktivieren.

Da unsere Patientin vor Behandlungsbeginn eine erhöhte T-Lymphozyten-Aktivität zeigte, die spezifisch für Herpes simplex I und II, Cytomegalovirus, Varizella Zoster und LTT war, kann angenommen werden, dass diese Herpesviren zur Komplementaktivierung beigetragen haben könnten. Die Behandlung mit extrakorporaler Doppelfiltrations-apherese verringerte C3d-Immunkomplexe, ß2-adrenerge Autoimmunantikörper und die übermäßige Bildung von Immunglobulinen. Außerdem bildeten sich die klinischen Symptome der Patientin vollständig zurück.

Schlussfolgerung

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die oben erwähnten Studien belegen, dass die therapeutische Apherese eine wirksame Behandlungsoption für Patienten mit ME/CFS sein könnte. Hier berichten wir über einen Fall von schwerem ME/CFS. Die Patientin wurde mit acht Zyklen der Doppelfiltrationsapherese behandelt, bis eine anhaltende klinische Remission erreicht wurde. Die begleitenden Laboranalysen zeigten eine Reduktion der erhöhten Laborparameter. Daher halten wir die Doppelfiltrations-apherese für eine wirksame und gut verträgliche Therapieoption zur Behandlung von ME/CFS.

Ethische Genehmigung und Einverständniserklärung

Eine ethische Genehmigung ist für die Veröffentlichung der Falldetails gemäß den lokalen oder nationalen Richtlinien nicht erforderlich. Die Patientin hat schriftlich ihr Einverständnis für die Veröffentlichung dieses Fallberichts und der dazugehörigen Bilder gegeben.

Finanzierung

Es gibt keine finanziellen Mittel zu berichten.

Offenlegung

Dr. Harald Burgard berichtet, dass er außerhalb der eingereichten Arbeit Gesellschafter der MedSelect GmbH ist. Der Autor berichtet über keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit dieser Arbeit.

Referenzliste

1. Nacul L, Authier FJ, Scheibenbogen C, et al. European Network on Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (EUROMENE): expert consensus on the diagnosis, service provision, and care of people with ME/CFS in Europe. Medicina. 2021;57(5):510. doi:10.3390/ medicina57050510

2. Nacul LC, Lacerda EM, Pheby D, et al. Prevalence of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) in three regions of England: a repeated cross-sectional study in primary care. BMC Med. 2011;9:91. doi:10.1186/1741-7015-9-91

3. Estévez-López F, Castro-Marrero J, Wang X, et al. Prevalence and incidence of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome in Europe-the Euro-epiME study from the European network EUROMENE: a protocol for a systematic review. BMJ Open. 2018;8(9):e020817. doi:10.1136/ bmjopen-2017-020817

4. Tschopp R, König RS, Rejmer P, Paris DH. Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS): a preliminary survey among patients in Switzerland. Heliyon. 2023;9(5):e15595. doi:10.1016/j.heliyon.2023.e15595

5. Hickie I, Davenport T, Wakefield D, et al. Post-infective and chronic fatigue syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. BMJ. 2006;333(7568):575. doi:10.1136/bmj.38933.585764.AE

6. VanElzakker MB. Chronic fatigue syndrome from vagus nerve infection: a psychoneuroimmunological hypothesis. Med Hypotheses. 2013;81 (3):414–423. doi:10.1016/j.mehy.2013.05.034

7. Glassford JAG. The neuroinflammatory etiopathology of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Front Physiol. 2017;8:88. doi:10.3389/fphys.2017.00088

8. Clayton EW. Beyond myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: an IOM report on redefining an illness. JAMA. 2015;313 (11):1101–1102. doi:10.1001/jama.2015.1346

9. Katz BZ, Shiraishi Y, Mears CJ, Binns HJ, Taylor R. Chronic fatigue syndrome after infectious mononucleosis in adolescents. Pediatrics. 2009;124 (1):189–193. doi:10.1542/peds.2008-1879

10. Loebel M, Grabowski P, Heidecke H, et al. Antibodies to β adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with chronic fatigue syndrome. Brain Behav Immun. 2016;52:32–39. doi:10.1016/j.bbi.2015.09.013

11. Tanaka S, Kuratsune H, Hidaka Y, et al. Autoantibodies against muscarinic cholinergic receptor in chronic fatigue syndrome. Int J Mol Med. 2003;12(2):225–230.

12. Scheibenbogen C, Loebel M, Freitag H, et al. Immunoadsorption to remove ß2 adrenergic receptor antibodies in Chronic Fatigue Syndrome CFS/ ME. PLoS One. 2018;13(3):e0193672. doi:10.1371/journal.pone.0193672

13. Tölle M, Freitag H, Antelmann M, et al. Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: efficacy of repeat immunoadsorption. J Clin Med. 2020;9(8):2443. doi:10.3390/jcm9082443

14. Achleitner M, Steenblock C, Dänhardt J, et al. Clinical improvement of Long-COVID is associated with reduction in autoantibodies, lipids, and inflammation following therapeutic apheresis. Mol Psychiatry. 2023;28:1–6. doi:10.1038/s41380-023-02084-1

15. Freitag H, Szklarski M, Lorenz S, et al. Autoantibodies to vasoregulative G-protein-coupled receptors correlate with symptom severity, autonomic dysfunction and disability in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. J Clin Med. 2021;10(16):3675. doi:10.3390/jcm10163675

16. Cervia-Hasler C, Brüningk SC, Hoch T, et al. Persistent complement dysregulation with signs of thromboinflammation in active long covid. Science. 2024;383(6680):eadg7942. doi:10.1126/science.adg7942

17. Dalakas MC, Alexopoulos H, Spaeth PJ. Complement in neurological disorders and emerging complement-targeted therapeutics. Nat Rev Neurol. 2020;16(11):601–617. doi:10.1038/s41582-020-0400-0